ADC药物简介。ADC药物（Antibody–drug conjugates），即抗体偶联药物。ADC药物由单克隆抗体、偶联链（linker）和细胞毒性小分子药物三部分组成。小分子药物通过偶联链连接至单抗，ADC药物依靠单抗对肿瘤细胞相关抗原的特异性和靶向性，达到肿瘤细胞，并通过内吞作用进入细胞，偶联链在细胞内低PH值或溶酶体蛋白作用下断裂，释放出细胞毒药物。ADC药物的出现填补了抗体药物和传统化疗药物之间的空白，提高了药物的特异性并改善了治疗窗口。 ADC药物的“旁观者效应”。除了传统的作用机制以外，ADC药物具有“旁观者效应”。在抗体结合到抗原之后且未被细胞内吞之前，小分子药物从抗体上解离下来，如果其具有较高的膜通透性，就可以进入到细胞间，分布在周围的含有或不含有抗原的细胞也可能会被小分子药物杀伤。 T-DM1:首个上市的靶向HER2的ADC药物。T-DM1的结构为曲妥珠单抗通过硫醚与微管抑制剂DM1连接，连接位点为单抗中的赖氨酸残基。T-DM1与HER2受体域IV结合，被细胞内吞后被胞内溶酶体降解，释放细胞毒素诱导细胞周期阻滞和凋亡细胞。2013年FDA和EMA基于III期临床试验EMILIA的数据批准T-DM1单药治疗用于治疗曾接受过曲妥珠单抗/紫杉烷联合或单药治疗的HER2阳性乳腺癌患者。EMILIA研究入组标准为HER2阳性、局部晚期或转移的乳腺癌患者，患者此前需使用紫杉烷和曲妥珠单抗治疗或仅接受过辅助治疗的患者需要在完成辅助治疗期间或6个月内复发。患者的HER2状态为过表达，即3+IHC或FISH扩增率≥2.0。试验方案为T-DM1单药对照拉帕替尼+卡培他滨，分别入组495人和496人。试验结果显示，T-DM1组与拉帕替尼+卡培他滨组相比，中位PFS提高3.2个月（9.6个月VS 6.4个月，HR=0.65,95% CI 0.55–0.77; p<0.0001)，中位OS提高5.8个月（30.9个月VS25.1个月，HR=0.68, 95% CI 0.55–0.85; p=0.0006)。T-DM1组和拉帕替尼+卡培他滨组的ORR分别为43.6%和30.8%，客观反应持续时间为12.6个月和6.5个月。EMILIA研究中，最常见(≥25%)的不良反应为疲劳、恶心，肌肉骨骼疼痛，出血，血小板减少，头痛，转氨酶增加，便秘和鼻出血等。T-DM1组与拉帕替尼+卡培他滨组相比，三级以上不良反应发生率为43%和59%。