向阳花木易为春，小核酸药物优势显著。讲到堪称生物医药第三次革命的核酸药物就不得不提到中心法则。中心法则是指遗传信息从 DNA 传递给 RNA，再从 RNA 传递给蛋白质的转录和翻译的过程，以及遗传信息从 DNA 传递给 DNA 的复制过程。这是所有有细胞结构的生物所遵循的法则。核酸药物就是有别于传统药物，直接作用在 DNA 或者 RNA 层面的药物，本报告重点分析在核酸药物中碱基较少（往往小于 30nt）的小核酸药物。 目前小核酸药物已有多款药物获批，并且在商业上取得了一定的成功。成功的代表药物是 ASO 药物 Nusinersen，用于治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)，截至 2019 年底，其累计销售额为 47 亿美元；另外，目前批准的两种 siRNA 药物 Patisiran和 Givosiran 也都取得了极好的销售额，Patisiran 在 2019 年上市的第一年销售额已超过 1.5 亿美元。 ASO 与 siRNA 药物作用机理。反义寡核苷酸（ASO）分子量较小（〜18–30 个核苷酸），是合成的单链核酸聚合物，可用于通过多种机制调节基因表达。ASO 调控基因表达的途径有三种：第一种是，ASO 与 mRNA 结合后，形成空间位阻，使 mRNA 不能再进入核糖体进行蛋白质翻译，使得这种 mRNA 所携带的基因信息表达下调。第二种是 ASO 通过碱基互补配对，与靶标 mRNA 结合后，招募 RNA 酶 H 将 mRNA 降解，同样使得基因表达下调。第三种途径比较特殊，主要是针对 pre-mRNA 在形成 mRNA 的过程中，ASO 结合于 Pre-mRNA 的某个外显子区域，使得这段外显子被剪切掉，在最后生成的 mRNA 中不包含这段外显子，而剩下的部分仍能生成一种能够发挥原本功能的蛋白。